Enrique Ortega Soto

Por otro lado, estamos interesados en estudiar posibles diferencias en la seńalización mediada por FcgRs entre las distintas poblaciones de monocitos de sangre periférica humana. En ańos recientes, se ha demostrado que la población de monocitos en sangre es heterogénea, y pueden distinguirse tres subtipos que reflejan distintos estados de diferenciación (monocitos clásicos, intermedios y residentes). La caracterización funcional de cada subpoblación es aún incompleta. En el contexto de este proyecto, planteamos definir con precisión la capacidad de distintas subpoblaciones de monocitos de sangre periférica para fagocitar partículas de látex opsonizadas con IgG, a través de sus receptores para IgG. La caracterización de los mecanismos de seńalización activados por éstos receptores en las distintas poblaciones de monocitos humanos de sangre periférica es importante para ayudar a entender las funciones y capacidades efectoras de cada una de estas subpoblaciones.

• Papel de la aminopeptidasa N (CD13) en la fagocitosis y en procesos de adhesión celular en células monocíticas.

La Aminopeptidasa N, o CD13, es una glicoproteína de membrana expresada en varios tipos celulares, aunque dentro de las células hematopoyéticas solo se expresa en células del linaje mielomonocítico, por lo que se le considera un marcador de células mieloides (granulocitos, monocitos, macrófagos, células dendríticas). Su dominio extracelular posee actividad de exopeptidasa que corta residuos neutros del extremo amino-terminal de las proteínas blanco. Adicionalmente a su función de peptidasa, y a pesar de tener una porción citoplasmática corta, CD13 tiene la capacidad de inducir rutas de seńalización intracelular. CD13 participa en múltiples funciones, como el procesamiento de quimiocinas y la degradación de péptidos vasoactivos, citocinas, encefalinas y hormonas, y participa en el procesamiento de péptidos asociados a moléculas del MHC clase II. También se ha demostrado su participación en procesos de adhesión de células de melanoma a componentes de la matriz extracelular, en angiogénesis, y en la invasividad de células tumorales. CD13 es también receptor celular de algunos virus. Aunque CD13 es altamente expresada en células mieloides, su posible participación en funciones de estas células ha sido poco explorada. Estudios previos en nuestro laboratorio han mostrado que CD13 puede participar en dos funciones importantes de las células monocíticas: fagocitosis y adhesión celular.

Respecto a la fagocitosis, demostramos que CD13 puede modular positivamente la fagocitosis mediada por receptores para IgG (FcgRs) en monocitos y macrófagos. Además, CD13 se localiza en la copa fagocítica y es internalizado a los fagosomas durante la fagocitosis mediada por FcgRs. Estos resultados sugieren que CD13 puede participar en fagocitosis en células monocíticas, ya sea regulando positivamente o contribuyendo a la fagocitosis mediada por receptores para IgG. Estamos interesados en profundizar el estudio del papel de CD13 en fagocitosis en células mieloides. En primer término, determinar si CD13 puede actuar como un receptor fagocítico primario (que puede mediar directamente la fagocitosis de partículas), una propiedad que hasta el momento no ha sido explorada. Además, se estudiará el papel de CD13 en fagocitosis en otros tres aspectos: a) se determinará si CD13 modula la fagocitosis mediada por otros receptores fagocíticos distintos a los FcgRs; b) analisis de los mecanismos bioquímicos por los cuales CD13 modula la fagocitosis mediada por los FcgRs; y c) se analizará si CD13 participa en fagocitosis en células dendríticas.

Por otro lado, también estudiaremos el papel de CD13 en fenómenos de adhesión celular en células monocíticas. En muchos sistemas biológicos, y en el sistema inmune en particular, los fenómenos de adhesión celular son de gran importancia, pues están involucrados en la migración de leucocitos hacia sitios de inflamación, y en el establecimiento de interacciones célula-célula que son esenciales para procesos de activación celular y para algunas funciones efectoras como citotoxicidad celular, fagocitosis, inducción de apoptosis, etc. Varios estudios han implicado a CD13 en procesos de adhesión celular, principalmente entre células del endotelio vascular durante la angiogénesis, y en la adherencia de leucocitos al endotelio vascular. Nosotros hemos demostrado que el entrecruzamiento de CD13 por anticuerpos monoclonales induce la agregación homotípica de monocitos de la línea U-937. Esta agregación es sensible a temperatura y depende de vías de seńalización intracelular, lo que demuestra que no es resultado de la mera agregación de células mediada por anticuerpos bivalentes, sino que es reflejo de cambios en las propiedades de adhesión de la célula a consecuencia del entrecruzamiento de CD13 sobre la membrana. En términos generales, la adhesión entre dos células es mediada por moléculas que están expuestas en la superficie externa de una célula que establecen interacciones no covalentes específicas con componentes de la membrana de otra célula. En este proyecto buscaremos identificar las moléculas de membrana que están involucradas en los cambios de las propiedades de adhesión de las células monocíticas inducidas por anticuerpos anti-CD13. Los resultados de estos estudios brindaran información importante para una mejor comprensión del mecanismo a través del cual CD13 participa en fenómenos de adhesión celular.

• Activación de Leucocitos a través de receptores para Anticuerpos.
• Papel de la Aminopeptidasa N (CD13) en procesos de activación y de adhesión en células monocíticas.